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ag亚游会私网包杀|免疫治疗联合放疗,彻底改写了III期不可手术肺癌的治疗模式

2020-01-10 12:57:10

ag亚游会私网包杀|免疫治疗联合放疗,彻底改写了III期不可手术肺癌的治疗模式

ag亚游会私网包杀,免疫治疗与放疗联手的1+1>2,现在算是家喻户晓了,尤其是pd-l1抑制剂durvalumab(简称“i”药)联合放疗取得的精彩战果,彻底颠覆了iii期不可手术肺癌的临床治疗模式。在免疫治疗的iv期肺癌战场,也有不少证据显示,放疗联合免疫治疗和更好的疗效相关[1]。

免疫治疗与放疗联手的1+1>2,现在算是家喻户晓了,尤其是pd-l1抑制剂durvalumab(简称“i”药)联合放疗取得的精彩战果,彻底颠覆了iii期不可手术肺癌的临床治疗模式。在免疫治疗的iv期肺癌战场,也有不少证据显示,放疗联合免疫治疗和更好的疗效相关[1]。

而反过来,免疫治疗也同样能解决制约放疗效果的一些瓶颈,比如免疫治疗会使肿瘤血管正常化,从而破除肿瘤常见的乏氧状态,使癌细胞对射线更敏感,容易被放疗杀伤[3]。肿瘤微环境中免疫细胞的激活,也能增强放疗的杀伤力。

当然,硬币分两面,放疗和免疫治疗联手,也有不确定的因素。

举个例子,免疫细胞容易被放射线杀伤,那么,放疗在杀伤癌细胞,释放新抗原的同时,会不会殃及友军?这种负面影响,和前面正向的增强免疫细胞活性加在一起,最终得出来的是正数还是负数?

类似的加减法还不止一个。传统观点认为,放射线的照射,可以激活耗竭的淋巴结,但也有证据显示,淋巴结接受的总照射剂量过多会影响患者的预后。在免疫治疗时代,这种影响显然需要更进一步明确才行。

放疗和免疫治疗将要迎接的挑战,或者说机遇,可以说大多都源于机制层面上的不确定性。毕竟免疫治疗是新生事物,而放疗也有很多未解之谜。

谁先来,谁后上,上多久?

用5个词,就可以简单概括放疗和免疫治疗未来发展的四大关卡:时机、治疗周期、剂量、技术和标记物。看似简单,但每个词背后的意义,都足够影响临床实践了。

先说时机。pacific试验治疗iii期肺癌时,采用的方案是免疫治疗接在同步放化疗后,也就是序贯治疗(下图1)。但免疫治疗入局的时机,显然不止一个,它可以作为诱导治疗(下图2),也可以和放化疗同步进行(下图3)[4]。

至于哪一种模式最优,得靠临床试验给出答案。在ii期试验中,分别采用第一和第三种方案的pembrolizumab和atezolizumab,都取得了与pacific试验接近的短期疗效[5-6],患者的1年生存率均在80%左右。

作为先行者,durvalumab显然也不会躺在功劳簿上。pacific系列试验的后续衍生研究,就在继续探索免疫治疗与放化疗最佳的时机组合。

首先是放化疗本身的时机优化。在临床实践中由于种种原因,多数患者接受的是序贯放化疗,而非pacific试验的同步放化疗。pacific-5和pacific-6试验,就将采用先化疗,后放疗,再引入免疫巩固治疗的模式,与现实更加贴近。

免疫治疗入局的时机,同样很重要。在pacific试验中,虽然试验没有硬性规定同步放化疗和免疫治疗的间隔,但数据显示,在同步放化疗后14天内开始durvalumab巩固治疗的患者,肿瘤进展的风险相对要低61%[7]。

因此,pacific-2试验将探索之前提到的第一种方案,也就是免疫治疗与放化疗同步进行。而且这些新试验,在治疗周期上也有所调整,治疗总时长将会突破1年的限制,直至患者出现病情进展[8],这种改变是否会更进一步提升疗效呢?

照射线,当然也要恰到好处

时机的重要性毋庸置疑,而剂量的分量也不轻。这里说的剂量,包括了放疗总剂量和剂量的分割方式。一些回顾性研究显示,放疗的总剂量超过一定阈值,就与局部晚期肺癌患者的预后差有关[9-10]。

基于这些证据,科学界进行放疗联合免疫治疗的探索时,一般总剂量都有所把控。但如何分割这些剂量,争议却很大,临床前的基础科研结论相当不一致。

比如有研究显示,单次照射足够高的放疗剂量,可以招募更多的t细胞到肿瘤部位,增强局部疗效[11];但在与ctla-4抑制剂联合使用时,大剂量分割放疗却在激活远端效应(abscopal effect),提升全身抗肿瘤应答上更胜一筹[12]。

这种看似自相矛盾,但却体现了放疗不同影响的研究现状,显然离真相还有距离。过往的经验,可能就会被新的实践推翻,比如同时照射多个肿瘤病灶,会不会比传统的单纯照射原发灶,在激活远端效应上更好呢?这得让证据说话。

新朋友,新指标,新视野

接下来再说说放疗技术。定位技术、治疗理念和放射源的不同,让今天的放疗技术百花齐放,但这些不同种类的放疗对免疫系统的影响,还真不能一概而论。可想而知这问题会有多复杂了,那就举两个例子来说明吧。

2016年,美国md安德森癌症中心的华人科学家张玉蛟教授,提出了免疫治疗联合立体定向消融放疗(i-sabr)的概念,他认为立体定向放疗更加精确的杀伤效果,会在让癌细胞释放新抗原,转变为“肿瘤内部疫苗”上比传统放疗更好[13]。

从一项小规模试验来看,接续在立体定向放疗后的免疫治疗,效果确实强于单纯的免疫治疗[14]。不过大多数同类试验还处在早期阶段,i-sabr的假说能否成真,还有待观察。

而新型放射源对免疫系统的影响,同样不容忽视。有研究显示,重离子放疗可能对树突细胞有很强的激活作用,能比质子放疗更好地控制肿瘤原发和转移灶[15]。如果把搭档从树突细胞,换成免疫检查点抑制剂,结果又会怎样呢?

最后就是生化标记物的问题了,这可是困扰免疫治疗的大瓶颈:治疗前预测疗效、筛选患者,治疗过程中和治疗后评估副作用,都缺少可靠的标记物。在免疫治疗单独使用时,pd-l1表达水平、肿瘤突变负荷(tmb)等标记物都还不够完美。

放疗的加入,会让问题进一步复杂化,因为放疗的可靠生化标记物,比免疫治疗更稀缺。预测哪些患者的肿瘤对放射线敏感?哪些患者只需要放化疗,哪些需要放化疗+免疫治疗?有没有预测副作用的标记物?悬而未决的问题真不少。

但放疗的加入,也可能提供全新的视角。比如超声、ct、mr这些影像学检查,可以分析肿瘤血管的灌注情况,而此前也提到过,这种血管灌注的变化,可能反映放疗被免疫治疗增效,因此有望成为全新的生化标记物[16]。

所以说,机遇总是和挑战并存的,只看到困难而不前行?在改写临床实践的局部晚期肺癌上,放疗+免疫治疗的联合现在就已经大展身手了。但停下来休息也不行,各种各样的优化探索,有近乎无限的可能去挖掘。

放疗和免疫治疗这对搭档,从扬帆起航到扬名四方,还要经过多少风浪呢?肺癌的pacific,可能还只是传奇的开始呢。

参考资料:

1. shaverdian n, lisberg a e, bornazyan k, et al. previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the keynote-001 phase 1 trial[j]. the lancet oncology, 2017, 18(7): 895-903.

2. wang y, deng w, li n, et al. combining immunotherapy and radiotherapy for cancer treatment: current challenges and future directions[j]. frontiers in pharmacology, 2018, 9: 185.

3. wang y, liu z g, yuan h, et al. the reciprocity between radiotherapy and cancer immunotherapy[j]. clinical cancer research, 2019, 25(6): 1709-1717.

4. yang h, jin t, li m, et al. synergistic effect of immunotherapy and radiotherapy in non-small cell lung cancer: current clinical trials and prospective challenges[j]. precision clinical medicine, 2019, 2(1): 57-70.

5. lin s h, lin y, mok i, et al. phase ii trial combining atezolizumab concurrently with chemoradiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer[j]. journal of clinical oncology, 2019, 37(15_suppl): 8512.

6. durm g a, althouse s k, sadiq a a, et al. phase ii trial of concurrent chemoradiation with consolidation pembrolizumab in patients with unresectable stage iii non-small cell lung cancer: hoosier cancer research network lun 14-179[j]. journal of clinical oncology, 2018, 36(15_suppl): 8500.

7. bradley j d, nishio m, okamoto i, et al. pacific-2: phase 3 study of concurrent durvalumab and platinum-based chemoradiotherapy in patients with unresectable, stage iii nsclc[j]. journal of clinical oncology, 2019, 37(15_suppl): tps8573.

8. faivre-finn c, spigel d r, senan s, et al. 1363o efficacy and safety evaluation based on time from completion of radiotherapy to randomization with durvalumab or placebo in pts from pacific[j]. annals of oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy291.

9. bradley j d, hu c, komaki r u, et al. long-term results of rtog 0617: a randomized phase 3 comparison of standard dose versus high dose conformal chemoradiation therapy+/-cetuximab for stage iii nsclc[j]. international journal of radiation oncology• biology• physics, 2017, 99(2): s105.

10. ladbury c j, rusthoven c g, camidge d r, et al. impact of radiation dose to the host immune system on tumor control and survival for stage iii non-small cell lung cancer treated with definitive radiotherapy[j]. international journal of radiation oncology• biology• physics, 2019.

11. lugade a a, moran j p, gerber s a, et al. local radiation therapy of b16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor[j]. the journal of immunology, 2005, 174(12): 7516-7523.

12. dewan m z, galloway a e, kawashima n, et al. fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti–ctla-4 antibody[j]. clinical cancer research, 2009, 15(17): 5379-5388.

13. bernstein m b, krishnan s, hodge j w, et al. immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (isabr): a curative approach?[j]. nature reviews clinical oncology, 2016, 13(8): 516.

14. theelen w, h.peulen@nki.nl n f, lalezari f, et al. randomized phase ii study of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy (sbrt) versus pembrolizumab alone in patients with advanced non-small cell lung cancer: the pembro-rt study[j]. journal of clinical oncology, 2018, 36(15_suppl): 9023.

15. shimokawa t, ma l, ando k, et al. the future of combining carbon-ion radiotherapy with immunotherapy: evidence and progress in mouse models[j]. international journal of particle therapy, 2016, 3(1): 61-70.

16. zheng x, fang z, liu x, et al. increased vessel perfusion predicts the efficacy of immune checkpoint blockade[j]. the journal of clinical investigation, 2018, 128(5): 2104-2115.

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